Александр Шамильевич Мелик-Пашаев родился 10 (23) октября 1905 г. в Тифлисе (ныне Тбилиси), Грузия (по другим источникам — посёлок Шулаверы, ныне Шаумяни), Грузия. Армянин
Получил домашнее музыкальное воcпитание, обучался игре на фортепиано.
С 1921 года был пианистом-концертмейстером Тбилисского театра оперы и балета (ныне Грузинский театр оперы и балета имени Палиашвили). В 1923—1931 годах (с перерывом) — дирижёр этого театра.
В 1930 году окончил Ленинградскую консерваторию им. Н. А. Римского-Корсакова по классу симфонического дирижирования А. В. Гаука. Теоретические дисциплины проходил у X. С. Кушнарёва и В. В. Щербачёва.
С 1931 года — дирижёр, в 1953—1962 годах — главный дирижёр Большого театра (Тверской район Москвы)
В симфонических концертах дирижировал, как правило, монументальными произведениями Л. ван Бетховена, Дж. Верди, И. Брамса, П. И. Чайковского, Н. А. Римского-Корсакова, Д. Д. Шостаковича и др..
Гастролировал за пределами СССР в 1950-е и в начале 1960-х годов. Под его управлением прошли спектакли "Князь Игорь" (1958) и "Кармен" (1958) в Праге, "Пиковая дама" (1961) в Лондоне и Остраве, "Фауст" (1961) в Будапеште, "Аида" (1963) в Лондоне.
В 1933—1934 годах — музыкальный руководитель Оперной студии при Московской консерватории им. П. И. Чайковского.
Автор музыкальных произведений. Среди его сочинений — оперы "Печорин" (по произведениям М. Ю. Лермонтова) и "Двенадцатая ночь" по одноименной комедии У. Шекспира, Симфония до минор, романсы на стихи А. С. Пушкина и И. Г. Эренбурга и др.
В 1943 году коллектив Большого театра, эвакуированный в Самару, вместе с А. Ш. Мелик-Пашаевым передал Сталинскую премию в Фонд обороны.
Умер 18 июня 1964 года в Москве. Похоронен на Новодевичьем кладбище, участок № 3 (район Хамоскники)
Жена — Минна Соломоновна Шмелькина (1909–1995), балерина, солистка Большого театра. Сын — Александр (род. 1941), доктор психологических наук, профессор, главный редактор журнала "Искусство в школе"
Государственные награды и звания:
Три ордена Трудового Красного Знамени (1937, 1951, 1955)
Орден "Знак Почёта" (1939)
Медаль "За доблестный труд в Великой Отечественной войне 1941—1945 гг."
Медаль "В память 800-летия Москвы"
Заслуженный деятель искусств РСФСР (1937)
Народный артист РСФСР (1947)
Народный артист СССР (1951)
Сталинская премия первой степени (1942) — за оперный спектакль "Черевички" П. И. Чайковского
Сталинская премия первой степени (1943) — за оперный спектакль "Вильгельм Телль" Дж. Россини
Прочие награды:
Лауреат I Всесоюзного конкурса дирижёров (2-я премия, 1938)
"Гран-при" (Франция) — за запись опер "Князь Игорь" А. П. Бородина (1953), "Война и мир" С. С. Прокофьева (1962)
Премия Американской академии искусств (1965, за запись оперы "Борис Годунов", посмертно)
